Транспортные формы липидов в организме. Транспорт липидов в организме Cравнение размера и свойств липопротеинов

Жиры гидрофобны, поэтому существуют специальные механизмы их транспорта в крови. Свободные (неэстерифицированные) жирные кислоты переносятся кровью в виде комплексов с альбуминами. Холестерол, его эфиры, триацилглицеролы, фосфолипиды транспортируются в составе липопротеинов.

Липопротеины являются молекулярными комплексами, состоящими из липидов и белков.

Рис. 10.2. Строение липопротеина

Существует несколько классов липопротеинов (ЛП), но всех их объединяют следующие особенности: 1) поверхностный слой липопротеинов состоит из фосфолипидов, свободного холестерола и белков; 2) каждый липопротеин содержит особый набор поверхностных белков - аполипопротеинов (апо), которые обозначаются буквами латинского алфавита (А,В,С); 3) сердцевина (ядро) липопротеина состоит из гидрофобных триацилглицеролов, эфиров холестерола (рис. 10.2).

Аполипопротеины выполняют следующие функции: 1) являются структурными компонентами липопротеинов; 2) участвуют в узнавании и взаимодействии с рецепторами мембран; 3) активируют ферменты метаболизма липопротеинов.

Липопротеины подразделяются на 4 основные класса в зависимости от плотности (определяемой с помощью ультрацентрифугирования) и электрофоретической подвижности (табл. 10.1).

Таблица 10.1.

Классификация липопротеинов по методу разделения

Основные параметры и состав липопротеинов представлен в табл. 10.2.

Хиломикроны (ХМ) – самые крупные частицы. ХМ синтезируются в слизистой кишечника и участвуют в экзогенном транспорте пищевых липидов к различным тканям . Основным липидом являются триацилглицеролы.

ЛПОНП синтезируются в печени. Основным липидом являются триацилглицеролы . Основная функция – транспорт эндогенных липидов из печени в периферические ткани.

ЛПНП образуются в кровеносном русле из ЛПОНП. Содержат много холестерола (основной транспортер холестерола), который транспортируется в периферические ткани .

ЛПВП образуются в печени, содержат много фосфолипидов и белков; у этих ЛП компоненты оболочки преобладают над сердцевиной.

Таблица 10.2

Состав липопротеинов

ТГ – триацилглицеролы, ФЛ – фосфолипиды. ХС - холестерол

Различают экзогенный (транспорт пищевых липидов) и эндогенный (транспорт липидов, синтезированных в организме) транспорт.

Экзогенный транспорт . Продукты переваривания липидов всасываются в клетки слизистой оболочки кишечника в составе мицелл. Жирные кислоты с числом углеродных атомов <12 всасываются в кровь и по воротной вене транспортируются в печень. Длинноцепочечные жирные кислоты (С >12) в клетках кишечника реэстерифицируются в триацилглицеролы, которые по составу напоминают пищевые жиры. Полученные триацилглицеролы вместе с фосфолипидами, холестеролом и белками (2%) образуют хиломикроны. Хиломикроны содержат апопротеин В48 и апоА.

Рис. 10.3. Экзогенный транспорт липидов (по Марри Р. и др., 2004)

Хиломикроны поступают в лимфу. В крови встречаются с частицами ЛПВП, содержащими апоЕ и апоС. Хиломикроны отдают апоА частицам ЛПВП, а взамен приобретают апоЕ и апоС. Один из аполипопротеинов группы С - апоСII - служит активатором фермента липопротеинлипазы (ЛПЛ). Этот фермент синтезируется и секретируется жировой и мышечной тканями, клетками молочных желез. Секретируемый фермент прикрепляется к плазматической мембране эндотелиальных клеток капилляров тех тканей, где он синтезировался. АпоСII, находящийся на поверхности ХМ, активирует ЛПЛ. Она гидролизирует триацилглицеролы в составе ХМ до глицерола и жирных кислот. Эти жирные кислоты либо поступают в клетки жировой и мышечной ткани, либо соединяются с альбуминами плазмы. В результате действия ЛПЛ хиломикроны резко уменьшаются в размерах и их называют ремнанты (остаток). Ремнанты ХМ рецепторным путем захватываются печенью (рис. 10.3).

Эндогенный транспорт . В клетках печени ресинтезируются триацилглицеролы и фосфолипиды, которые характерны для данного организма. Они включаются в состав ЛПОНП. В состав ЛПОНП входят апоВ100 и апоС. Это основная транспортная форма триацилглицеролов. В другой класс липопротеинов, образуемых в печени - ЛПВП входят холестерол, фосфолипиды, апоА. Эти частицы плоские и их называют - насцентные ЛПВП. (В их ядре нет гидрофобных молекул). Эти ЛПВП играют большую роль в обратном транспорте холестерола из клеток периферических тканей в печень.

В капиллярах жировой и мышечной тканей апоСII ЛПОНП активирует ЛПЛ, которая катализирует гидролиз триацилглицеролов ЛПОНП и превращает их в ЛППП (липопротеины промежуточной плотности). ЛППП под действием синтезированной в печени циркулирующей печеночной триацилглицероллипазы, теряют еще часть триацилглицеролов и превращаются в ЛПНП. Основным липидом ЛПНП становится холестерол, который в составе ЛПНП переносится к клеткам всех тканей. Следовательно, ЛПНП образуются непосредственно в сосудистом русле (рис. 10.4).

Рис. 10.4. Эндогенный транспорт липидов (по Марри Р. и др., 2004)

Итак, в результате экзогенного и эндогенного транспорта в капиллярах жировой и мышечной тканей освобождаются жирные кислоты и глицерол. Жирные кислоты связываются с альбуминами и транспортируются к тканям-потребителям.

Транспортные формы липидов

Транспорт и метаболические превращения липидов в крови

Новосинтезированные ТАГ, фосфолипиды и другие всосавшиеся липиды покидают клетки слизистой кишечника, попадая сначала в лимфу, а с током лимфы – в кровь. В связи с тем, что большинстволипидов нерастворимы в водной среде, транспорт их в лимфе, а затем – в плазме крови осуществляется в комплексе с белками.

Жирные кислоты в крови ассоциированы с альбумином, а другие липиды транспортируются в составе специальных частиц – липопротеинов .

Электронная микроскопия выделенных видов липротеиновых частиц показала, что они представляют собой сферичес­кие частицы, диаметр которых уменьшается с увеличением плотности (таблица 1). Липопротеины состоят из ядра, включаю­щего гидрофобные липиды - триацилглицериды, эфиры хо­лестерина и др., в то время как наружная часть, находящаяся в контакте с плазмой крови, содержит амфифиль ные липиды: фосфолипиды, свободный холестерин. Белковые компоненты (апопротеины) своими гидрофобными участками располагаются во внутренней части липопротеиновых частиц, а гидрофильными - преимущественно на поверхности.

Таблица 1. Характеристика липопротеидов.

Свойства		ЛПОНП	ЛППП	ЛПНП	ЛПВП
Плотность г/л	< 0,95
Диаметр, нм
Электро-форети-ческая подвижность	Остаются на старте		Флотирующие β
Место образования	Тонкая кишка		Катаболизм ЛПОНП	Катаболизм ЛПОНП через ЛППП	Печень, тонкая кишка, катаболизм ХМ и ЛПОНП
Основная функция	Транспорт экзогенных ТГ	Транспорт эндогенных ТГ	Предшественник ЛПНП	Транспорт холестерина	Обратный транспорт холестерина
Состав:
Холестерин
Фосфолипиды
Апопротеины	А, В-48, С, Е	В-100, С, Е	В-100, Е		А, С, Е

Частицы липопротеины – макромолекулярные комплексы, внутренняя часть которых содержит нейтральные липиды (ТАГи эфиры холестерина), а поверхностный слой состоит из фосфолипидов и специфических липидтранспортных белков, называемых аполипопротеинами.

Липопротеины классифицируют на основании подвижности их в электрическом поле (при проведении электрофореза). При проведении электрофорезе липопротеины подразделяются на фракции, одна из которых остается на старте (хиломикроны), другие мигрируют к зонам глобулинов – β-ЛП, пре-β-ЛП, α-ЛП.

По величине гидратной оболочки их принято разделять на 5 классов: хиломикроны, ЛПОНП, ЛППП, ЛПНП, ЛПВП.

По электрофоретической подвижности ЛПОНП соответствуют пре-β-ЛП, ЛПНП –β-ЛП, ЛПВП – α-ЛП,а ХМ остаются на старте.

Апопротеины - это белки оболочки липопротеида, нековалентно связанные с фосфолипидами и холестерином. Апопротеины поддерживают структурную целостность липопротеидов, участвуют в процессах обмена между липопротеидами и отвечают за взаимодействие липопротеидов с их рецепторами.

АпоЛП способствуют формированию мицелл ЛП в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов, служат лигандами для специфических рецепторов на поверхности плазматической мембраны клеток и кофакторами (активаторами и ингибиторами) процесса липолиза и метаболизма ЛП в сосудистом русле.

Образовавшиеся хиломикроны вначале секретируются в лимфатические капилляры. Затем по системе лимфатических сосудов с током лимфы они попадают в кровь. В плаз­ ме крови апопротеиновый состав хиломикронов изменяется за счет обмена с другими видами липопротеиновых частиц (ли­попротеины высокой плотности - ЛПВП) . В частности, на хи ломикроны поступает апопротеин С, который в дальнейшем необходим для активации их липолиза.

Превращения хиломикронов в плазме крови определяются главным образом действием фермента - липопротеинлипазы (ЛПЛ) . Этот фермент относится к семейству липаз. Он синтезируется в клетках мышечной и жировой ткани, но функцио­нирует на наружной поверхности эндотелиальных клеток, вы­стилающих изнутри стенку сосудов. ЛПЛ катализирует реакцию гидролиза триацилглицеридов в составе хиломикронов с отщеп­ лением радикалов жирных кислот в положениях 1 и 3, а так­же в положении 1 у фосфолипидов. Образующиеся в случае расщепления триацилглицеридов 2-моноацилглицериды впос­ледствии спонтанно изомеризуются, превращаясь в 1- или 3- моноацилглицериды, и подвергаются дальнейшему расщепле­нию с участием все той же ЛПЛ до глицерина и жирной кис­лоты. Так происходит до тех пор, пока количество триацил-глицеридов в составе липопротеиновых частиц не уменьшится до 20% от первоначального содержания.

Высвобождающиеся в процессе расщепления жирные кис­лоты связываются с альбумином плазмы крови и в таком ком­ плексе транспортируются к клеткам органов и тканей. Клетки поглощают жирные кислоты и используют их в качестве энер­ гетического топлива или строительного материала (синтез собственных липидов в клетках). Основными потреби­телями жирных кислот являются жировая и мышечная ткань.

В результате действия ЛПЛ хиломикроны разрушаются, а обломки этих частиц попадают в печень, где они подвергают­ся окончательному разрушению. В печени расщепляется как белковый компонент хиломикронов (до аминокислот), так и нерасщепленные или частично расщепленные триацилглице-риды, другие липиды. В этом процессе принимают участие печеночная липаза и другие ферменты.

Одновременно в печени интенсивно протекает синтез липидов из изначальных субстратов (уксусной кислоты, глицерина, жирных кислот и т. д.). Транспорт новосинтезированных липидов из печени в кровь, а оттуда - к органам и тканям осуществляют два других типа липопротеиновых час­тиц, формирующихся в печени, - липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) и липопротеины высокой плотности (ЛПВП) . Принципы устройства этих частиц аналогичны тако­вым у хиломикронов. Разница состоит в том, что размеры ЛПОНП и еще более - ЛПВП меньше, чем у хиломикронов. Доля белкового компонента в их составе выше (10,4 и 48,8% от массы частицы соответственно), а содержание триацилглицеридов ниже (31,4 и 1,8% от массы соответственно). Вслед­ствие этого плотность ЛПОНП и ЛПВП выше, чем у хило­микронов.

Главным липидным компонентом ЛПОНП являются триацилглицериды. Однако в отличие от хиломикронов эти триацилглицериды синтезируются в клетках печени. Поэтому они называются эндогенными, в то время как в составе хиломик­ронов - экзогенными (поступившие с пищей). ЛПОНП секретируются из печени в кровь. Там липиды, находящиеся в их составе, подобно тому, как это было в случае хиломикронов, подвергаются расщеплению ЛПЛ. Высвобождающиеся жирные кислоты поступают в клетки органов и тканей.

Необходимо отметить, что уровень ЛПЛ в мышечной и жировой ткани колеблется таким образом, чтобы обеспечить максимальное поступление жирных кислот в клетки жировой ткани для их депонирования после приема пищи, а в период между приемами пищи - в клетки мышечной ткани для под­держания их функций. При этом в жировой ткани основным фактором, увеличивающим синтез каталитически активной ЛПЛ, является инсулин. Следовательно, гиперинсулинемия, ко­ торая способствует периоду всасывания продуктов перевари­вания пищи, будет сопутствовать повышенному поступлению продуктов расщепления триацилглицеридов из хиломикронов и ЛПОНП в жировую ткань для депонирования.

Основной путь образования ЛПНП - липолиз ЛПОНП с помощью ЛПЛ. Он происходит непосредственно в кровотоке. В ходе этой реакции образуется целый ряд промежуточных про­ дуктов или частиц, содержащих различные количества триа­цилглицеридов. Они получили суммарное название липопроте­ ины промежуточной плотности (ЛППП) . Дальнейшая судьба ЛППП может складываться двояким образом: они или посту­пают в печень из кровотока, или подвергаются дальнейшим превращениям (механизм их недостаточно выяснен), преобра­зуясь в ЛПНП.

Главным липидным компонентом ядра ЛПНП являются эфиры холестерина. ЛПНП - основное средство доставки хо­лестерина в клетки органов и тканей (рисунок). Сначала части­ца ЛПНП взаимодействует с одним из 15 000 рецепторов, специфичных к этим липопротеинам, на поверхности клетки. На следующем этапе связанная с рецептором частица ЛПНП подвергается поглощению клеткой. Внутри образовавшихся эндосом липопротеины отщепляются от рецепторов.

В дальнейшем ЛПНП поступают в лизосомы, где и разру­ шаются. В лизосомах происходит гидролиз эф и ровхо­лестерина , находившихся в составе ЛПНП. В результате образуется свободный холестерин или окисленные его формы. Свободный холестерин используется для различных целей: слу­ жит структурным компонентом клеточных мембран, субстра­том для синтеза стероидных гормонов и желчных кислот. Продукты же его окислительного превращения оказывают регуля торное воздействие на организм.

Контролирующие механизмы координируют использование внутри- и внеклеточных источников холестерина. При доста­ точном количестве ЛПНП клетки млекопитающих с помощью рецепторов преимущественно используют ЛПНП в качестве источника холестерина. В это время внутриклеточная система синтеза холестерина находится как бы в резерве, не функци­онирует в полную силу.

Важная роль в прицельной доставке липопротеинов к цен­трам их метаболизма принадлежит апопротеинам. Они опосре­ дуют взаимодействие липопротеинов с ферментами и рецеп­торами клеточной поверхности.

Обратный транспорт холестерина из периферических тканей к печени осуществляется посредством ЛПВП. Эти липопротеиновые частицы удаляют избыток свободного (неэте рифицированного) холестерина с поверхности клеток.

ЛПВП - это целый класс липопротеиновых частиц, кото­рые существенно отличаются друг от друга по липидному и апопротеиновому составу, размерам и функциям. Образуются ЛПВП в печени. Оттуда они секретируются в кровоток в «не­ зрелом» виде, т. е. имеют дисковидную форму. Такая форма обусловлена отсутствием у них ядра из нейтральных липидов. Основным их липидным компонентом являются фосфоли пиды.

Переход свободного холестерина из клеток на ЛПВП обус­ловлен разницей его концентраций на поверхности клеточ­ных мембран и липопротеиновых частиц. Следовательно, он продолжается до тех пор, пока не выровняется концентрация холестерина между донором (поверхность мембран) и акцеп­тором (ЛПВП). Поддержание градиента концентрации обеспечивается постоянным превращением свободного холестери­на, поступающего на ЛПВП, в эфиры холестерина. Эта реак­ция катализируется ферментом лецитин-холестеролацнлтранс феразой (ЛХАТ) . Образующиеся эфиры холесте­рина являются полностью гидрофобными соединениями (в отличие от свободного холестерина, у которого имеется гидроксильная группа, сообщающая ему гидрофильность). В силу своей гидрофобности эфиры холестерина теряют способность к диффузии и не могут вернуться обратно в клетку. Они формируют гидрофобное ядро внутри частиц, благодаря которо­му ЛПВП приобретают сферическую форму. В таком виде ЛПВП с током крови поступают в печень, где они подверга­ются разрушению.

Высвобождающиеся эфиры холестерина служат исходным субстратом для образования желчных кислот.

Тема: Переваривание и всасывание липидов. Транспорт липидов в организме. Обмен липопротеидов.
Липиды - это разнообразная по строению группа органических веществ, которые объединены общим свойством - растворимостью в неполярных растворителях.
КЛАССИФИКАЦИЯ ЛИПИДОВ
Липиды по способности к гидролизу делят на омыляемые (двух и более компонентные) и неомыляемые (однокомпонентные).
Омыляемые липиды в щелочной среде гидролизуются с образованием мыл, они содержат в своем в составе жирные кислоты и спирты глицерин (глицеролипиды) или сфингозин (сфинголипиды). По количеству компонентов омыляемые липиды делятся на простые (состоят из 2 классов соединений) и сложные (состоят из 3 и более классов).
К простым липидам относятся:
1) воска (сложный эфир высшего одноатомного спирта и жирной кислоты);
2) триацилглицериды, диацилглицериды, моноацилглицериды (сложный эфир глицерина и жирных кислот). У человека весом в 70 кг ТГ около 10 кг.
3) церамиды (сложный эфир сфингозина и жирной кислоты С18-26) – лежат в основе сфинголипидов;
К сложным липидам относятся:
1) фосфолипиды (содержат фосфорную кислоту):
а) фосфоглицеролипиды (сложный эфир глицерина и 2 жирных кислот, содержит фосфорную кислоту и аминоспирт) - фосфатидилсерин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилхолин, фосфатидилинозитол, фосфатидилглицерол;
б) кардиолипины (2 фосфатидные кислоты, соединенные через глицерин);
в) плазмалогены (сложный эфир глицерина и жирной кислоты, содержит ненасыщен-ный одноатомный высший спирт, фосфорную кислоту и аминоспирт) – фосфатидальэтаноламины, фосфатидальсерины, фосфатидальхолины;
г) сфингомиелины (сложный эфир сфингозина и жирной кислоты С18-26, содержит фосфорную кислоту и аминоспирт - холин);
2) гликолипиды (производные сфингозина, содержащие углеводы):
а) цереброзиды (сложный эфир сфингозина и жирной кислоты С18-26, содержит гексозу: глюкозу или галактозу);
б) сульфатиды (сложный эфир сфингозина и жирной кислоты С18-26, содержит гексозу (глюкозу или галактозу) к которой присоединена в 3 положение серная кислота). Много в белом веществе;
в) ганглиозиды (сложный эфир сфингозина и жирной кислоты С18-26, содержит олигосахарид из гексоз и сиаловых кислот). Находятся в ганглиозных клетках;
К неомыляемым липидам относят:
1. стероиды;
2. жирные кислоты (структурный компонент омыляемых липидов),
3. витамины А, Д, Е, К;
4. терпены (углеводороды, спирты, альдегиды и кетоны с несколькими звеньями изопрена).
БИОЛОГИЧЕСКИЕ ФУНКЦИИ ЛИПИДОВ
В организме липиды выполняют разнообразные функции:
1) Структурная. Сложные липиды и холестерин амфифильны, они образуют все клеточные мембраны; фосфолипиды выстилают поверхность альвеол, образуют оболочку липопротеинов. Сфингомиелины, плазмалогены, гликолипиды образуют миелиновые оболочки и другие мембраны нервных тканей.
2) Энергетическая. В организме до 33% всей энергии АТФ образуется за счет окисления липидов;
3) Антиоксидантная. Витамины А, Д, Е, К препятсвуют СРО;
4) Запасающая. ТГ являются формой хранения жирных кислот;
5) Защитная. ТГ, в составе жировой ткани, обеспечивают теплоизоляционную и механическую защиту тканей. Воска образуют защитную смазку на коже человека;
6) Регуляторная. Фосфотидилинозитолы являются внутриклеточными посредниками в действии гормонов (инозитолтрифосфатная система). Из полиненасыщенных жирных кислот образуются эйкозаноиды (лейкотриены, тромбоксаны, простагландины, простациклины), вещества, регулирующие иммуногенез, гемостаз, неспецифическую резистентность организма, воспалительные, аллергические, пролиферативные реакции. Из холестерина образуются стероидные гормоны: половые, кортикоиды, кальцитриол;
7) Пищеварительная. Из холестерина синтезируются желчные кислоты. Желчные кислоты, фосфолипиды, холестерин обеспечивают эмульгирование и всасывание липидов;
8) Информационная. Ганглиозиды обеспечивают межклеточные контакты.
Источником липидов в организме являются синтетические процессы и пища. Некоторые липиды в организме не синтезируются (полиненасыщенные жирные кислоты - витамин F, витамины А, Д, Е, К), они являются незаменимыми и поступают в организм только с пищей.
ПРИНЦИПЫ НОРМИРОВАНИЯ ЛИПИДОВ В ПИТАНИИ
В сутки человеку требуется потреблять 80-100г липидов, из них 25-30г растительного масла, 30-50г сливочного масла и 20-30г жира животного происхождения.
Потребность в пищевых липидах зависит от возраста. Новорожденным до 3 месяцев требуется 6,5 г/кг липидов, детям до 6 месяцев - 6 г/кг, детям после 6 месяцев – 5,5 г/кг, взрослым – 1,4 г/кг, пожилым – 0,5 г/кг. Причины: 1). основным источником энергии для детей грудного возраста являются липиды, а для взрослых людей - глюкоза. 2). Энергозатраты с возрастом снижаются.
Потребность в липидах увеличивается на холоде, при физических нагрузках, в период выздоровления и при беременности.
С пищей в норме поступает около 85-90г ТГ, 1г ФЛ, 0,3-0,5 г ХС (в основном в виде эфиров). Растительные масла содержат много полиеновых незаменимых (линолевая до 60%, линоленовая) жирных кислот, фосфолипидов (удаляются при рафинировании). Сливочное масло содержит много витаминов А, Д, Е.
Все природные липиды хорошо перевариваются, масла усваиваются лучше жиров. При смешанном питании сливочное масло усваивается на 93-98%, свиной жир - на 96-98%, говяжий жир – на 80-94%, подсолнечное масло – на 86-90%. Длительная тепловая обработка (> 30 мин) разрушает полезные липиды, при этом образуются токсические продукты окисления жирных кислот и канцерогенные вещества.
При недостаточном поступлении липидов с пищей снижается иммунитет, снижается продукция стероидных гормонов, нарушается половая функция. При дефиците линолевой кислоты развивается тромбоз сосудов и увеличивается риск раковых заболеваний. При избытке липидов в пище развивается атеросклероз и увеличивается риск рака молочной железы и толстой кишки.

ПЕРЕВАРИВАНИЕ ЛИПИДОВ
Переваривание – это гидролиз пищевых веществ до их ассимилируемых форм.
Лишь 40-50% пищевых липидов расщепляется полностью, от 3% до 10% пищевых липи-дов всасываются в неизмененном виде.
Так как липиды не растворимы в воде, их переваривание и всасывание имеет свои особенности и протекает в несколько стадий:
1) Липиды твердой пищи при механическом воздействии и под влиянием ПАВ желчи смешиваются с пищеварительными соками с образованием эмульсии (масло в воде). Образование эмульсии необходимо для увеличения площади действия ферментов, т.к. они работают только в водной фазе. Липиды жидкой пищи (молоко, бульон и т.д.) поступают в организм сразу в виде эмульсии;
2) Под действием липаз пищеварительных соков происходит гидролиз липидов эмульсии с образованием водорастворимых веществ и более простых липидов;
3) Выделенные из эмульсии водорастворимые вещества всасываются и поступают в кровь. Выделенные из эмульсии более простые липиды, соединяясь с компонентами желчи, образуют мицеллы;
4) Мицеллы обеспечивают всасывание липидов в клетки эндотелия кишечника.

Ротовая полость
В ротовой полости происходит механическое измельчение твердой пищи и смачивание ее слюной (рН=6,8).
У грудных детей здесь начинается гидролиз ТГ с короткими и средними жирными кислотами, которые поступают с жидкой пищей в виде эмульсии. Гидролиз осуществляет лингвальная триглицеридлипаза («липаза языка», ТГЛ), которую секретируют железы Эбнера, находящиеся на дорсальной поверхности языка.
Желудок
Так как «липаза языка» действует в диапазоне 2-7,5 рН, она может функционировать в желудке в течение 1-2 часов, расщепляя до 30% триглицеридов с короткими жирными кислотами. У грудных детей и детей младшего возраста она активно гидролизует ТГ молока, которые содержат в основном жирные кислоты с короткой и средней длиной цепей (4-12 С). У взрослых людей вклад «липазы языка» в переваривание ТГ незначителен.
В главных клетках желудка вырабатывается желудочная липаза, которая активна при нейтральном значении рН, характерном для желудочного сока детей грудного и младшего возраста, и не активна у взрослых (рН желудочного сока ~1,5). Эта липаза гидролизует ТГ, отщепляя, в основном, жирные кислоты у третьего атома углерода глицерола. Образующиеся в желудке ЖК и МГ далее участвуют в эмульгировании липидов в двенадцатиперстной кишке.
Тонкая кишка
Основной процесс переваривания липидов происходит в тонкой кишке.
1. Эмульгирование липидов (смешивание липидов с водой) происходит в тонкой кишке под действием желчи. Желчь синтезируется в печени, концентрируется в желчном пузыре и после приёма жирной пищи выделяется в просвет двенадцатиперстной кишки (500-1500 мл/сут).
Жёлчь это вязкая жёлто-зелёная жидкость, имеет рН=7,3-8.0, содержит Н2О – 87-97%, органические вещества (желчные кислоты – 310 ммоль/л (10,3-91,4 г/л), жирные кислоты – 1,4-3,2 г/л, пигменты желчные – 3,2 ммоль/л (5,3-9,8 г/л), холестерин – 25 ммоль/л (0,6-2,6) г/л, фосфолипиды – 8 ммоль/л) и минеральные компоненты (натрий 130-145 ммоль/л, хлор 75-100 ммоль/л, НСО3- 10-28 ммоль/л, калий 5-9 ммоль/л). Нарушение соотношение компонентов желчи приводит к образованию камней.
Жёлчные кислоты (производные холановой кислоты) синтезируются в печени из холестерина (холиевая, и хенодезоксихолиевая кислоты) и образуются в кишечнике (дезоксихолиевая, литохолиевая, и д.р. около 20) из холиевой и хенодезоксихолиевой кислот под действием микроорганизмов.

В желчи желчные кислоты присутствуют в основном в виде конъюгатов с глицином (66-80%) и таурином (20-34%), образуя парные желчные кислоты: таурохолевую, гликохолевую и д.р.

Соли жёлчных кислот, мыла, фосфолипиды, белки и щелочная среда желчи действуют как детергенты (ПАВ), они снижают поверхностное натяжение липидных капель, в результате крупные капли распадаются на множество мелких, т.е. происходит эмульгирование. Эмульгированию также способствует перистальтика кишечника и выделяющийся, при взаимодействии химуса и бикарбонатов СО2: Н+ + НСО3- > Н2СО3 > Н2О + ^СО2.
2. Гидролиз триглицеридов осуществляет панкреатическая липаза. Ее оптимум рН=8, она гидролизует ТГ преимущественно в положениях 1 и 3, с образованием 2 свободных жирных кислот и 2- моноацилглицерола (2-МГ). 2-МГ является хорошим эмульгатором.
28% 2-МГ под действием изомеразы превращается в 1-МГ. Большая часть 1-МГ гидролизуется панкреатической липазой до глицерина и жирной кислоты.
В поджелудочной железе панкреатическая липаза синтезируется вместе с белком колипазой. Колипаза образуется в неактивном виде и в кишечнике активируется трипсином путем частичного протеолиза. Колипаза своим гидрофобным доменом связывается с поверхностью липидной капли, а гидрофильным способствует максимальному приближению активного центра панкреатической липазы к ТГ, что ускоряет их гидролиз.

3. Гидролиз лецитина происходит с участием фосфолипаз (ФЛ): А1, А2, С, D и лизофосфолипазы (лизоФЛ).

В результате действия этих четырех ферментов фосфолипиды расщепляются до свободных жирных кислот, глицерола, фосфорной кислоты и аминоспирта или его аналога, например, аминокислоты серина, однако часть фосфолипидов расщепляется при участии фосфолипазы А2 только до лизофосфолипидов и в таком виде может поступать в стенку кишечника.
ФЛ А2 активируется частичным протеолизом с участием трипсина и гидролизует лецитин до лизолецитина. Лизолецитин является хорошим эмульгатором. ЛизоФЛ гидролизует часть лизолецитина до глицерофосфохолина. Остальные фосфолипиды не гидролизуются.
4. Гидролиз эфиров холестерина до холестерина и жирных кислот осуществляет холестеролэстераза, фермент поджелудочной железы и кишечного сока.
5. Мицеллообразование
Водонерастворимые продукты гидролиза (жирные кислоты с длинной цепью, 2-МГ, холестерол, лизолецитины, фосфолипиды) вместе с компонентами желчи (солями жёлчных кислот, ХС, ФЛ) образуют в просвете кишечника структуры, называемые смешанными мицеллами. Смешанные мицеллы построены таким образом, что гидрофобные части молекул обращены внутрь мицеллы (жирные кислоты, 2-МГ, 1-МГ), а гидрофильные (желчные кислоты, фосфолипиды, ХС) - наружу, поэтому мицеллы хорошо растворяются в водной фазе содержимого тонкой кишки. Стабильность мицелл обеспечивается в основном солями жёлчных кислот, а также моноглицеридами и лизофосфолипидами.

Регуляция переваривания
Пища стимулирует секрецию из клеток слизистой тонкой кишки в кровь холецистокинина (панкреозимин, пептидный гормон). Он вызывает выделение в просвет двенадцатиперстной кишки желчи из желчного пузыря и панкреатического сока из поджелудочной железы.
Кислый химус стимулирует секрецию из клеток слизистой тонкой кишки в кровь секретина (пептидный гормон). Секретин стимулирует секрецию бикарбоната (НСО3-) в сок поджелудочной железы.
Особенность переваривания липидов у детей
Секреторный аппарат кишечника к моменту рождения ребенка в целом сформирован, в кишечном соке находятся те же ферменты, что и у взрослых, но активность их низкая. Особенно напряженно идет процесс переваривания жиров из-за низкой активности липолитических ферментов. У детей, находящихся на грудном вскармливании, эмульгированные желчью липиды на 50% расщепляются под влиянием липазы материнского молока.

Переваривание липидов жидкой пищи

ВСАСЫВАНИЕ ПРОДУКТОВ ГИДРОЛИЗА
1. Водорастворимые продукты гидролиза липидов всасываются в тонкой кишке без участия мицелл. Холин и этаноламин всасываются в виде ЦДФ производных, фосфорная кислота - в виде Na+ и K+ солей, глицерол - в свободном виде.
2. Жирные кислоты с короткой и средней цепью, всасываются без участия мицелл в основном в тонкой кишке, а часть уже в желудке.
3. Водонерастворимые продукты гидролиза липидов всасываются в тонкой кишке с участием мицелл. Мицеллы сближаются со щёточной каймой энтероцитов, и липидные компоненты мицелл (2-МГ, 1-МГ, жирные кислоты, холестерин, лизолецитин, фосфолипиды и т. д.) диффундируют через мембраны внутрь клеток.
Рециклирование компоненты желчи
Вместе с продуктами гидролиза всасываются компоненты желчи - соли жёлчных кислот, фосфолипиды, холестерин. Наиболее активно соли жёлчных кислот всасываются в подвздошной кишке. Жёлчные кислоты далее попадают через воротную вену в печень, из печени вновь секретируются в жёлчный пузырь и далее опять участвуют в эмульгировании липидов. Этот путь жёлчных кислот называют «энтерогепатическая циркуляция». Каждая молекула жёлчных кислот за сутки проходит 5- 8 циклов, и около 5% жёлчных кислот выделяется с фекалиями.

НАРУШЕНИЯ ПЕРЕВАРИВАНИЯ И ВСАСЫВАНИЯ ЛИПИДОВ. СТЕАТОРЕЯ
Нарушение переваривания липидов может быть при:
1) нарушение оттока жёлчи из жёлчного пузыря (желчекаменная болезнь, опухоль). Уменьшение секреции жёлчи вызывает нарушение эмульгирования липидов, что ведет к снижению гидролиза липидов пищеварительными ферментами;
2) нарушение секреции сока поджелудочной железы приводит к дефициту панкреатической липазы и снижает гидролиз липидов.
Нарушение переваривания липидов тормозит их всасывание, что приводит к увеличению количества липидов в фекалиях - возникает стеаторея (жирный стул). В норме в фекалиях липидов не более 5%. При стеаторее нарушается всасывание жирорастворимых витаминов (A, D, Е, К) и незаменимых жирных кислот (витамин F), поэтому развиваются гиповитаминозы жирорастворимых витаминов. Избыток липидов связывает вещества нелипидной природы (белки, углеводы, водорастворимые витамины), и препятствует их перевариванию и всасыванию. Возникают гиповитаминозы по водорастворимым витаминам, белковое и углеводное голодание. Непереваренные белки подвергаются гниению в толстой кишке.

ОБМЕН ЛИПИДОВ В ЭНТЕРОЦИТАХ
Липиды поступают в энтероциты как из просвета кишечника, так и из тканей. Большая часть липидов, поступивших в энтероцит, подвергается ресинтезу.
1. 1-МГ гидролизуется кишечной липазой до глицерина и жирной кислоты.
2. Короткоцепочечные жирные кислоты, ФЛ (кроме лецитина) и часть глицерина без изменений направляются из энтероцита в кровь.
3. Длинноцепочечные эндогенные и экзогенные жирные кислоты под действием ацил- КоА-синтетазы (тиокиназы) активируются, образуя Ацил~КоА:
RCOOH + HS-КоА + АТФ > Ацил~КоА + АМФ + ФФн
4. Моноацилглицероловый путь синтеза ТГ и ФЛ
При ресинтезе ТГ Ацил~КоА с участием ацилтрансферазы этерифицирует 2-МГ до ДГ, а затем до ТГ: 2-МГ + Ацил~КоА > 1,2-ДГ + HS-КоА,
1,2-ДГ + Ацил~КоА > ТГ + HS-КоА
При ресинтезе ФЛ на 1,2-ДГ переносится фосфохолин или фосфоэтаноламин с ЦДФ.
1,2-ДГ + ЦДФ-холин > лецитин + ЦМФ
1,2-ДГ + ЦДФ-этаноламин > кефалин + ЦМФ
В клетках слизистой оболочки тонкой кишки синтезируются в основном видоспецифич-ные ТГ. Однако при поступлении с пищей ТГ с необычными жирными кислотами, например бараньего жира, в адипоцитах появляются ТГ, содержащие кислоты, характерные для бараньего жира (насыщенные разветвлённые жирные кислоты).
5. Глицерофосфатный путь синтеза ТГ и ФЛ
глицерол + АТФ > глицеро-ф + АДФ Фермент: глицерокиназа
глицеро-ф + Ацил~КоА > лизофосфатид + HS-КоА Фермент: ацилтрансфераза
лизофосфатид + Ацил~КоА > фосфатид + HS-КоА Фермент: ацилтрансфераза
фосфатид + Н2О > 1,2-ДГ + Фн Фермент: фосфатидаза
1,2-ДГ + Ацил~КоА > ТГ + HS-КоА Фермент: ацилтрансфераза
1,2-ДГ + ЦДФ-холин > лецитин + ЦМФ Фермент: холинтрансфераза
1,2-ДГ + ЦДФ-этаноламин > кефалин + ЦМФ
6. При ресинтезе лецитина Ацил~КоА с участием ацилтрансферазы этерифицирует лизолецитин до лецитина: лизолецитин + Ацил~КоА > лецитин + HS-КоА
7. При ресинтез эфиров холестерина Ацил~КоА с участием ацилхолестеролацилтрансферазы (АХАТ) этерифицирует холестерин до эфира холестерина:
Ацил~КоА + ХС > ЭХС + HS-КоА
От активности АХАТ зависит скорость поступления экзогенного холестерола в организм.

ТРАНСПОРТ ЛИПИДОВ В ОРГАНИЗМЕ
Транспорт липидов в организме идет двумя путями:
1) жирные кислоты транспортируются в крови с помощью альбуминов;
2) ТГ, ФЛ, ХС, ЭХС и д.р. липиды транспортируются в крови в составе липопротеинов.
Обмен липопротеинов
Липопротеины (ЛП) – это надмолекулярные комплексы сферической формы, состоящие из липидов, белков и углеводов. ЛП имеют гидрофильную оболочку и гидрофобное ядро. В гидрофильную оболочку входят белки и амфифильные липиды - ФЛ, ХС. В гидрофобное ядро входят гидрофобные липиды - ТГ, эфиры ХС и т.д. ЛП хорошо растворимы в воде.

В организме синтезируются несколько видов ЛП, они отличаются химическим составом, образуются в разных местах и осуществляют транспорт липидов в различных направлениях.
ЛП разделяют с помощью:
1) электрофореза, по заряду и размеру, на?-ЛП, ?-ЛП, пре-?-ЛП и ХМ;
2) центрифугирования, по плотности, на ЛПВП, ЛПНП, ЛППП, ЛПОНП и ХМ.
Соотношение и количество ЛП в крови зависит от времени суток и от питания. В постабсорбтивный период и при голодании в крови присутствуют только ЛПНП и ЛПВП.
Основные виды липопротеинов
Состав, % ХМ ЛПОНП
(пре-?-ЛП) ЛППП
(пре-?-ЛП) ЛПНП
(?-ЛП) ЛПВП
(?-ЛП)
Белки 2 10 11 22 50
ФЛ 3 18 23 21 27
ХС 2 7 8 8 4
ЭХС 3 10 30 42 16
ТГ 85 55 26 7 3
Плотность, г/мл 0,92-0,98 0,96-1,00 0,96- 1,00 1,00-1,06 1,06-1,21
Диаметр, нм >120 30-100 30-100 21-100 7-15
Функции Транспорт к тканям экзогенных липидов пищи Транспорт к тканям эндогенных липидов печени Транспорт к тканям эндогенных липидов печени Транспорт ХС
в ткани Удаление избытка ХС
из тканей
Донор
апо А, С, Е
Место образования энтероцит гепатоцит в крови из ЛПОНП в крови из ЛППП гепатоцит
Апо В-48, С-II, Е В-100, С-II, Е В-100, Е В-100 А-I С-II, Е, D
Норма в крови < 2,2 ммоль/л 0,9- 1,9 ммоль/л
Апобелки
Белки, входящие в состав ЛП, называются апопротеины (апобелки, апо). К наиболее распространенным апопротеинам относят: апо А-I, А-II, В-48, В-100, С-I, С-II, С-III, D, Е. Апобелки могут быть периферическими (гидрофильные: А-II, С-II, Е) и интегральными (имеют гидрофобный участок: В-48, В-100). Периферические апо переходят между ЛП, а интегральные – нет. Апопротеины выполняют несколько функций:
Апобелок Функция Место образования Локализация
А-I Активатор ЛХАТ, образование ЭХС печень ЛПВП
А-II Активатор ЛХАТ, образование ЭХС ЛПВП, ХМ
В-48 Структурная (синтез ЛП), рецепторная (фагоцитоз ЛП) энтероцит ХМ
В-100 Структурная (синтез ЛП), рецепторная (фагоцитоз ЛП) печень ЛПОНП, ЛППП, ЛПНП
С-I Активатор ЛХАТ, образование ЭХС Печень ЛПВП, ЛПОНП
С-II Активатор ЛПЛ, стимулирует гидролиз ТГ в ЛП Печень ЛПВП > ХМ, ЛПОНП
С-III Ингибитор ЛПЛ, ингибирует гидролиз ТГ в ЛП Печень ЛПВП > ХМ, ЛПОНП
D Перенос эфиров холестерина (БПЭХ) Печень ЛПВП
Е Рецепторная, фагоцитоз ЛП печень ЛПВП > ХМ, ЛПОНП, ЛППП
Ферменты транспорта липидов
Липопротеинлипаза (ЛПЛ) (КФ 3.1.1.34, ген LPL, около 40 дефектных аллелей) связана с гепарансульфатом, находящимся на поверхности эндотелиальных клеток капилляров кровеносных сосудов. Она гидролизует ТГ в составе ЛП до глицерина и 3 жирных кислот. При потере ТГ, ХМ превращаются в остаточные ХМ, а ЛПОНП повышают свою плотность до ЛППП и ЛПНП.
Апо С-II ЛП активирует ЛПЛ, а фосфолипиды ЛП участвуют в связывании ЛПЛ с поверхностью ЛП. Синтез ЛПЛ индуцируется инсулином. Апо С-III ингибирует ЛПЛ.
ЛПЛ синтезируется в клетках многих тканей: жировой, мышечной, в легких, селезёнке, клетках лактирующей молочной железы. Ее нет в печени. Изоферменты ЛПЛ разных тканей отличаются по значением Кm. В жировой ткани ЛПЛ имеет Кm в 10 раз больше, чем в миокарде, поэтому в жировая ткань поглощает жирные кислоты только при избытке ТГ в крови, а миокард – постоянно, даже при низкой концентрации ТГ в крови. Жирные кислоты в адипоцитах используются для синтеза ТГ, в миокарде как источник энергии.
Печёночная липаза находиться на поверхности гепатоцитов, она не действует на зрелые ХМ, а гидролизует ТГ в ЛППП.
Лецитин: холестерол-ацил-трансфераза (ЛХАТ) находиться в ЛПВП, она переносит ацил с лецитина на ХС с образование ЭХС и лизолецитина. Ее активируют апо А-I, А-II и С-I.
лецитин + ХС > лизолецитин + ЭХС
ЭХС погружается в ядро ЛПВП или переноситься с участием апо D на другие ЛП.
Рецепторы транспорта липидов
Рецептор ЛПНП - сложный белок, состоящий из 5 доменов и содержащий углеводную часть. Рецептор ЛПНП взаимодействует с белками ano B-100 и апо Е, хорошо связывает ЛПНП, хуже ЛППП, ЛПОНП, остаточные ХМ, содержащие эти апо. Клетки тканей содержат большое количество рецепторов ЛПНП на своей поверхности. Например, на одной клетке фибробласта имеется от 20 000 до 50 000 рецепторов.
Если количество холестерола, поступающего в клетку, превышает её потребность, то синтез рецепторов ЛПНП подавляется, что уменьшает поток холестерола из крови в клетки. При снижении концентрации свободного холестерола в клетке, наоборот, активируется синтез ГМГ-КоА-редуктазы и рецепторов ЛПНП. Стимулируют синтез рецепторов ЛПНП гормоны: инсулин и трийодтиронин (Т3), половые гормоны, а глюкокортикоиды – уменьшают.
Белок, сходным с рецептором ЛПНП на поверхности клеток многих органов (печени, мозга, плаценты) имеется другой тип рецептора, называемый «белком, сходным с рецептором ЛПНП». Этот рецептор взаимодействует с апо Е и захватывает ремнантные (остаточные) ХМ и ЛППП. Так как ремнантные частицы содержат ХС, этот тип рецепторов также обеспечивает поступление его в ткани.
и т.д.................

Транспорт липидов в организме идет двумя путями:

• 1) жирные кислоты транспортируются в крови с помощью альбуминов;
• 2) ТГ, ФЛ, ХС, ЭХС и д.р. липиды транспортируются в крови в составе липопротеинов.

Обмен липопротеинов

Липопротеины (ЛП) - это надмолекулярные комплексы сферической формы, состоящие из липидов, белков и углеводов. ЛП имеют гидрофильную оболочку и гидрофобное ядро. В гидрофильную оболочку входят белки и амфифильные липиды - ФЛ, ХС. В гидрофобное ядро входят гидрофобные липиды - ТГ, эфиры ХС и т.д. ЛП хорошо растворимы в воде.

В организме синтезируются несколько видов ЛП, они отличаются химическим составом, образуются в разных местах и осуществляют транспорт липидов в различных направлениях.

ЛП разделяют с помощью:

• 1) электрофореза, по заряду и размеру, на б-ЛП, в-ЛП, пре-в-ЛП и ХМ;
• 2) центрифугирования, по плотности, на ЛПВП, ЛПНП, ЛППП, ЛПОНП и ХМ.

Соотношение и количество ЛП в крови зависит от времени суток и от питания. В постабсорбтивный период и при голодании в крови присутствуют только ЛПНП и ЛПВП.

Основные виды липопротеинов

Состав, % ХМ ЛПОНП

• (пре-в-ЛП) ЛППП
• (пре-в-ЛП) ЛПНП
• (в-ЛП) ЛПВП
• (б-ЛП)

Белки 2 10 11 22 50

ФЛ 3 18 23 21 27

ЭХС 3 10 30 42 16

ТГ 85 55 26 7 3

Плотность, г/мл 0,92-0,98 0,96-1,00 0,96-1,00 1,00-1,06 1,06-1,21

Диаметр, нм >120 30-100 30-100 21-100 7-15

Функции Транспорт к тканям экзогенных липидов пищи Транспорт к тканям эндогенных липидов печени Транспорт к тканям эндогенных липидов печени Транспорт ХС

в ткани Удаление избытка ХС

из тканей

апо А, С, Е

Место образования энтероцит гепатоцит в крови из ЛПОНП в крови из ЛППП гепатоцит

Апо В-48, С-II, Е В-100, С-II, Е В-100, Е В-100 А-I С-II, Е, D

Норма в крови < 2,2 ммоль/л 0,9- 1,9 ммоль/л

Апобелки

Белки, входящие в состав ЛП, называются апопротеины (апобелки, апо). К наиболее распространенным апопротеинам относят: апо А-I, А-II, В-48, В-100, С-I, С-II, С-III, D, Е. Апобелки могут быть периферическими (гидрофильные: А-II, С-II, Е) и интегральными (имеют гидрофобный участок: В-48, В-100). Периферические апо переходят между ЛП, а интегральные - нет. Апопротеины выполняют несколько функций:

Апобелок Функция Место образования Локализация

А-I Активатор ЛХАТ, образование ЭХС печень ЛПВП

А-II Активатор ЛХАТ, образование ЭХС ЛПВП, ХМ

В-48 Структурная (синтез ЛП), рецепторная (фагоцитоз ЛП) энтероцит ХМ

В-100 Структурная (синтез ЛП), рецепторная (фагоцитоз ЛП) печень ЛПОНП, ЛППП, ЛПНП

С-I Активатор ЛХАТ, образование ЭХС Печень ЛПВП, ЛПОНП

С-II Активатор ЛПЛ, стимулирует гидролиз ТГ в ЛП Печень ЛПВП > ХМ, ЛПОНП

С-III Ингибитор ЛПЛ, ингибирует гидролиз ТГ в ЛП Печень ЛПВП > ХМ, ЛПОНП

D Перенос эфиров холестерина (БПЭХ) Печень ЛПВП

Е Рецепторная, фагоцитоз ЛП печень ЛПВП > ХМ, ЛПОНП, ЛППП

Ферменты транспорта липидов

Липопротеинлипаза (ЛПЛ) (КФ 3.1.1.34, ген LPL, около 40 дефектных аллелей) связана с гепарансульфатом, находящимся на поверхности эндотелиальных клеток капилляров кровеносных сосудов. Она гидролизует ТГ в составе ЛП до глицерина и 3 жирных кислот. При потере ТГ, ХМ превращаются в остаточные ХМ, а ЛПОНП повышают свою плотность до ЛППП и ЛПНП.

Апо С-II ЛП активирует ЛПЛ, а фосфолипиды ЛП участвуют в связывании ЛПЛ с поверхностью ЛП. Синтез ЛПЛ индуцируется инсулином. Апо С-III ингибирует ЛПЛ.

ЛПЛ синтезируется в клетках многих тканей: жировой, мышечной, в легких, селезёнке, клетках лактирующей молочной железы. Ее нет в печени. Изоферменты ЛПЛ разных тканей отличаются по значением Кm. В жировой ткани ЛПЛ имеет Кm в 10 раз больше, чем в миокарде, поэтому в жировая ткань поглощает жирные кислоты только при избытке ТГ в крови, а миокард - постоянно, даже при низкой концентрации ТГ в крови. Жирные кислоты в адипоцитах используются для синтеза ТГ, в миокарде как источник энергии.

Печёночная липаза находиться на поверхности гепатоцитов, она не действует на зрелые ХМ, а гидролизует ТГ в ЛППП.

Лецитин: холестерол-ацил-трансфераза (ЛХАТ) находиться в ЛПВП, она переносит ацил с лецитина на ХС с образование ЭХС и лизолецитина. Ее активируют апо А-I, А-II и С-I.

лецитин + ХС > лизолецитин + ЭХС

ЭХС погружается в ядро ЛПВП или переноситься с участием апо D на другие ЛП.

Рецепторы транспорта липидов

Рецептор ЛПНП -- сложный белок, состоящий из 5 доменов и содержащий углеводную часть. Рецептор ЛПНП взаимодействует с белками ano B-100 и апо Е, хорошо связывает ЛПНП, хуже ЛППП, ЛПОНП, остаточные ХМ, содержащие эти апо. Клетки тканей содержат большое количество рецепторов ЛПНП на своей поверхности. Например, на одной клетке фибробласта имеется от 20 000 до 50 000 рецепторов.

Если количество холестерола, поступающего в клетку, превышает её потребность, то синтез рецепторов ЛПНП подавляется, что уменьшает поток холестерола из крови в клетки. При снижении концентрации свободного холестерола в клетке, наоборот, активируется синтез ГМГ-КоА-редуктазы и рецепторов ЛПНП. Стимулируют синтез рецепторов ЛПНП гормоны: инсулин и трийодтиронин (Т3), половые гормоны, а глюкокортикоиды - уменьшают.

Белок, сходным с рецептором ЛПНП на поверхности клеток многих органов (печени, мозга, плаценты) имеется другой тип рецептора, называемый «белком, сходным с рецептором ЛПНП». Этот рецептор взаимодействует с апо Е и захватывает ремнантные (остаточные) ХМ и ЛППП. Так как ремнантные частицы содержат ХС, этот тип рецепторов также обеспечивает поступление его в ткани.

Кроме поступления ХС в ткани путём эндоцитоза ЛП, некоторое количество ХС поступает в клетки путём диффузии из ЛПНП и других ЛП при их контакте с мембранами клеток.

В крови в норме концентрация:

• * ЛПНП
• * общих липидов 4-8г/л,
• * ТГ 0,5-2,1 ммоль/л,
• * Свободных жирных кислот 400-800 мкмоль/л

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «МОСКОВСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ АКАДЕМИЯ ВЕТЕРИНАРНОЙ МЕДИЦИНЫ И БИОТЕХНОЛОГИИ имени К. И.СКРЯБИНА»

__________________________________________________________________

ОБМЕН ЛИПИДОВ И ЕГО НАРУШЕНИЯ В ОРГАНИЗМЕ ЖИВОТНЫХ

лекция

Рекомендовано учебно-методической комиссией факультета ветеринарной медицины МГАВМиБ им. для студентов, обучающихся по специальности 111201 - Ветеринария

Москва 2009

УДК 636: 612.015

Доцент кафедры патологической физиологии им. В. М, Коропова, кандидат биологических наук Обмен липидов и его нарушения в организме животных: Лекция. – М.: ФГОУ ВПО МГАВМиБ, 2009, 19 c.

Представлен материал об основных механизмах метаболизма липидов в организме животных и некоторых их нарушениях.

Предназначено для студентов факультета ветеринарной медицины.

Рецензенты: , доктор биологических наук, профессор; , доктор биологических наук, профессор.

Утверждено учебно-методической комиссией факультета ветеринарной медицины (протокол от 9 апреля 2009г.).

Используемые сокращения………………………..………………4

1. Значение липидов в организме………………………….………. 5

2. Переваривание и всасывание липидов, их нарушения …………6

3. Транспорт липидов в организме……… …………………………7

4. Гиперлипемия………………………………………………… …..9

5. Нейрогуморальная регуляция липостата ………………………..9

6. Нарушения липостата…………………………………………….11

7. Кетоз и стеатоз печени………………… ……………………….12

8. Роль перекисного окисления липидов в повреждении клетки...15

9. Эйкозаноиды………………………………………………………16

10. Атеросклероз………………………………………………………17

Библиографический список…………………………………… …18

Используемые сокращения.

АКоА – ацетилкоэнзим А

БАВ – биологически активные вещества

ГМК – гладкомышечные клетки

ЛЖК – летучие жирные кислоты

ЛП – липопротеиды

ЛПЛ – липопротеидлипаза

ЛПНП – липопротеиды низкой плотности

ЛПОНП – Липопротеиды очень низкой плотности

ЛППП – Липопротеиды промежуточной плотности

ПОЛ – перекисное окисление липидов

СЖК – свободные жирные кислоты

ТАГ – триацилглицериды (жиры)

ФЛИП – фосфолипиды

ХМ – хиломикроны

ХН – холестерин

ЦТК -цикл трикарбоновых кислот

ЭХ – эфиры холестерина

Липиды – группа гидрофобных веществ, растворимых в органических растворителях (эфир, бензол, ацетон), построенных с участием спиртов и жирных кислот.

1, Значение липидов в организме

К простым липидам относят жирные кислоты и ацилглицериды (например, нейтральные жиры - триацилглицериды), стероиды (холестерин и его эфиры с жирными кислотами, желчные кислоты, кальциферолы), воска (ланолин, спермацет).

Сложные липиды кроме спиртов и жирных кислот имеют остатки соединений других классов – фосфорной кислоты, азотистых оснований, углеводов. К сложным липидам относят фосфолипиды, сфинголипиды и др.

Триацилглицериды (ТАГ) в основном находятся в подкожной жировой клетчатке, выполняя резервно-энергетическую, теплоизоляционную и амортизационную функции. Важную амортизационную роль играет также жировая подушка вокруг почек, сердца, глазного яблока. При окислении ТАГ выделяется не только самое большое количество энергии, но и вода, что важно для получения эндогенной влаги животным засушливых мест и пустынь (верблюды , песчанки и др.). Для энергетических нужд скелетные мышцы частично, а миокард в основном использует жирные кислоты, мозг - глюкозу, но способен утилизировать также и кетоновые тела.

Фосфолипиды и холестерин выполняют мембранообразующую функцию. Производные холестерина - стероидные гормоны коры надпочечников и половых желез – выполняют регуляторные функции. В нервной ткани липидов содержится до 50% сухого вещества, главным образом это фосфолипиды (ФЛИП) и сфинголипиды.

Алиментарная липидная недостаточность опасна прежде всего отсутствием полиненасыщенных жирных кислот. В организме человека линолевая и линоленовая кислоты не синтезируются, поэтому их назвали незаменимыми, или эссенциальными. Вместе с другими полиеновыми кислотами их обозначили как витамин F (от англ. fat - жир), хотя потребность в них составляет несколько граммов в сутки, и они не попадают под критерии истинных витаминов. В опытах на крысах при дефиците витамина F регистрировали задержку роста, дерматиты, облысения с явлениями гиперкератоза. С липидами в организме поступают жирорастворимые витамины A, D, E, K. При недостатке последних наблюдаются нарушения роста, развития, воспроизводительной функции, снижение резистентности и др. Надо отметить, что жвачные животные не испытают дефицита полиненасыщенных жирных кислот, что связано с особенностями кормления и пищеварения. Растительные корма содержат много ненасыщенных кислот.

2. Переваривание и всасывание липидов, их нарушения

Переваривание липидов происходит в тонком кишечнике. Так как липиды нерастворимы в воде, действию липолитических ферментов предшествует эмульгирование липидов солями желчных кислот (таурохолевой, гликохолевой). В результате этого крупные капли липидов деспергируются на множество мелких, увеличивая площадь воздействия для ферментов поджелудочной железы – липазы, фосфолипазы А, холестеролэстеразы). Так как молоко – единственный натуральный продукт, содержащий эмульгированные жиры, то расщепление его компонентов у детенышей млекопитающих начинается уже в желудке под действием желудочной липазы, которая активна при нейтральном значении pH (у взрослых она неактивна, т. к. pH желудочного сока у них составляет 1.5 – 2.5). В дальнейшем расщепление жиров молока продолжается в кишечнике под действием панкреатической липазы. Продуктами гидролиза липидов являются жирные кислоты, 2-моноацилглицериды, холестерин и др. Они образуют с желчными кислотами, фосфолипидами и холестерином желчи смешанные мицеллы, которые диффундируют через мембраны внутрь энтероцитов. Вместе с ними всасываются и жирорастворимые витамины.

В клетках слизистой оболочки тонкого кишечника происходит ресинтез жиров, характерных уже для данного организма, а также эфиров холестерина и ФЛИП. Из этих компонентов и белков формируются липопротеиновые комплексы – хиломикроны (ХМ). Они имеют большой размер, поэтому путем экзоцитоза выделяются сначала в хилус, образующийся в лимфатической системе кишечных ворсинок, и через грудной лимфатический проток попадают в большой круг кровообращения. Часть из них затем депонируется легкими.

Короткие жирные кислоты (до 10 атомов углерода, например, уксусная, пропионовая, масляная) всасываются без мицелл, непосредственно в воротную вену, связываются с транспортным альбумином и переносятся в печень.

Причинами нарушения переваривания и всасывания липидов могут быть разные факторы

2. Нарушенение секреции панкреатического сока с липолитическими ферментами.

3. Диарея и ускорение перистальтики кишечника

4. Поражение эпителия кишечника различными ядами (монойодацетат, соли тяжелых металлов), инфекционными агентами, антибиотиками (неомицин).

5. Нарушение нервной и эндокринной регуляции – снижение активности вагуса, избыток адреналина , недостаток гормона коры надпочечников, тироксина ослабляют всасывание жиров. К этому же приводит дефицит холецистокинина и гастрина – гормонов желудочно-кишечного тракта, регулирующих сокращение желчного пузыря, процессы эмульгирования и расщепления жиров.

6. Избыток в пище и воде двухвалентных щелочноземельных катионов (кальций, магний), что приводит к образованию нерастворимых солей жирных кислот.

Во всех случаях нарушения переваривания и всасывания липидов они в большом количестве появляются в кале. Это называется стеатореей. Если стеаторея вызвана ахолией, то стул, помимо того, что он глинистый на вид, становится еще и белесым, обесцвеченным из-за отсутствия желчных пигментов. Одновременно из-за потери жирорастворимых витаминов и полиеновых жирных кислот могут возникать выпадения волос, шерсти, дерматиты, кровоточивость, остеопороз. В запущенных случаях развивается истощение организма.

3. Транспорт липидов в организме

Образование липопротеидов (ЛП) в организме является необходимостью вследствие гидрофобности (нерастворимости) липидов. Последние облачаются в белковую оболочку, образованную специальными транспортными белками – апопротеидами, обеспечивающими растворимость липопротеидов. Кроме хиломикронов (ХМ) в организме животных и человека формируются липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеиды промежуточной плотности (ЛППП), липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) и липопротеиды высокой плотности (ЛПВП). Тонкое разделение на классы достигается при ультрацентрифугировании в градиенте плотности и зависит от соотношения количества белков и липидов в частицах, т. к. липопротеиды – это надмолекулярные образования, основанные на нековалентных связях. При этом ХМ располагаются на поверхности сыворотки крови в связи с тем, что содержат до 85% жира, а он легче воды, в низу центрифужной пробирки находятся ЛПВП, содержащие наибольшее количество белков.

Другая классификация ЛП основана на электорофоретической подвижности. При электрофорезе в полиакриламидном геле ХМ как самые крупные частицы остаются на старте, ЛПОНП формируют пре-β – ЛП фракцию, ЛППП и ХПНП – β – ЛП фракцию, ЛПВП – α – ЛП фракцию.

Все ЛП построены из гидрофобного ядра (жиры, эфиры холестерина) и гидрофильной оболочки, представленной белками, а также фосфолипидами и холестерином. Их гидрофильные группы обращены к водной фазе, а гидрофобные части – к центру, к ядру. Каждый из видов ЛП образуется в разных тканях и транспортирует определенные липиды. Так, ХМ транспортируют жиры, полученные с пищей из кишечника, в ткани. ХМ на 84-96% состоят из экзогенных триацилглицеридов. В ответ на жировую нагрузку эндотелиоциты капилляров освобождает в кровь фермент липопротеидлипазу (ЛПЛ), которая гидролизует молекулы жира ХМ до глицерина и жирных кислот. Жирные кислоты поступают в различные ткани, а растворимый глицерин транспортируется в печень, где может быть использован для синтеза жиров. Наиболее активна ЛПЛ в капиллярах жировой ткани, сердца и легких, что связанно с активным отложением жира в адипоцитах и особенностью обмена веществ в миокарде, использующем для энергетических целей много жирных кислот. В легких жирные кислоты используются для синтеза сурфактанта и обеспечения активности макрофагов. Не случайно в народной медицине при легочных патологиях применяют барсучий и медвежий жир, а северные народы, живущие в суровых климатических условиях, редко болеют бронхитом и пневмонией, потребляя жирную пищу.

С другой стороны, высокая активность ЛПЛ в капиллярах жировой ткани способствует ожирению. Имеются также данные, что при голодании она уменьшается, но увеличивается активность мышечной ЛПЛ.

Остаточные частицы ХМ захватываются путем эндоцитоза гепатоцитами, где расщепляются ферментами лизосом до аминокислот, жирных кислот, глицерина, холестерина. Одна часть холестерина и других липидов непосредственно экскретируется в желчь, другая превращается в желчные кислоты, а третья включается в ЛПОНП. Последние содержат 50-60% эндогенных триацилглицеридов, поэтому после секреции их в кровь они подвергаются, как и ХМ, действию липопротеидлипазы. В результате ЛОНП теряют ТАГ, которые используются затем клетками жировой и мышечной тканей. В ходе катаболизма ЛПОНП относительный процент холестерина и его эфиров (ЭФ) возрастает (особенно при потреблении пищи, богатой холестерином), и ЛПОНП переходят в ЛППП, которые у многих млекопитающих, особенно у грызунов, захватываются печенью и полностью расщепляются в гепатоцитах. У человека, приматов, птиц, свиней большая, не захваченная гепатоцитами, часть ЛППП в крови превращается в ЛПНП. Эта фракция наиболее богата холестерином и ХМ, а так как высокий уровень холестерина является одним из первых факторов риска развития атеросклероза , то ЛПНП называют самой атерогенной фракцией ЛП. Холестерин ЛПНП используется клетками надпочечников и половыми железами для синтеза стероидных гормонов. ЛПНП поставляют холестерин гепатоцитам, почечному эпителию, лимфоцитам, клеткам сосудистой стенки. В связи с тем, что клетки способны сами синтезировать холестерин из ацетилкоэнзима А (АкоА), существуют физиологические механизмы, предохраняющие ткань от избытка ХМ: ингибирование продукции собственного внутреннего холестерина и рецепторов к апопротеинам ЛП, так как любой эндоцитоз рецепторно опосредован. Главным стабилизатором клеточного холестерина признана дренажная система ЛПВП.

Предшественники ЛПВП образуются в печени и кишечнике. Они содержат высокий процент белков и фосфолипидов, имеют очень мелкие размеры, свободно приникают через сосудистую стенку, связывая избыток ХМ и выводя его из тканей, а сами становятся зрелыми ЛПВП. Часть ЭХ переходит прямо в плазме с ЛПВП на ЛПОНП и ЛППП. В конце концов все ЛП расщепляются лизосомами гепатоцитов. Таким образом, почти весь «лишний» холестерин поступает в печень и выводится из нее в составе желчи в кишечник, удаляясь с фекалиями.

4. Гиперлипемия

Гиперлипемией называют увеличение содержания жира в крови. Гиперлипемия может быть алиментарной , транспортной и ретенционной.

Алиментарная гиперлипемия возникает после приема жирной пищи. Одновременно с увеличением содержания жира в крови может наблюдаться повышение содержания и других веществ из группы липидов (фосфолипидов, холестерина). Суммарное увеличение этих веществ называется липидемией. Алиментарная гиперлипемия чаще всего характеризуется временным увеличением хиломикронов в крови.

Транспортная гиперлипемия связана с усилением распада жиров и выходом из депо свободных жирных кислот (СЖК) при голодании, стрессе, сахарном диабете. Липолизу жировой ткани, костного мозга способствует адреналин, глюкагон, тироксин, соматотропин и адренокортикотропный гормон. Мобилизация жира из легких, приводящая к гиперлипемии, возникает при длительной гипервентиляции легких (этим отчасти объясняется тучность многих оперных певцов).

Ретенционная гиперлипемия (от лат. retentio – задерживать) развивается вследствие задержки перехода нейтральных жиров из крови в ткани. Может быть обусловлена недостаточной концентрацией альбуминов, транспортирующих СЖК, - при патологии печени (недостаточный синтез альбуминов), при нефротическом синдроме (потеря белка с мочой).

Ретенционная гиперлипемия может быть связана с недостаточной активностью липопротеидлипазы: из-за снижения гепарина, активизирующего ее при атеросклерозе, нефрозе; из-за недостатка липокаина, активизирующего поступление ЛПЛ в кровь, – при сахарном диабете.

5. Нейрогуморальная регуляция липостата

Липостатом условно называют систему, контролирующую постоянство веса тела взрослого организма. Центральным регулирующим звеном липостата служит гипотоламус, где находятся ядра вегетативной нервной системы. В 1961 г. индийский патофизиолог установил, что центр голода находится в вентро-латеральных ядрах гипоталамуса, а ценр насыщения (сытости) – в вентро - медиальных ядрах. Центр сытости связан с центром голода синапсами, передающими тормозные импульсы. В организме процессы липогенеза (образования жира) и липолиза , или мобилизации жира (т. е. расщепления его до глицерина и жирных кислот) идут активно и постоянно, и больше всего они выражены в жировой ткани.

Жировая ткань – это не инертное, как кажется на первый взгляд, а метаболически очень активное образование, с постоянно протекающими процессами синтеза и распада жиров, белков, углеводов. Адипоциты – клетки жировой ткани – формируются из фибробластов. Адипоциты имеют на своей поверхности много нейромедиаторных и гормональных рецепторов (вспомним хотя бы, что жировая ткань является инсулин - зависимой).

В «сытом» состоянии адипоциты выделяют пептидный гормон лептин, который связывается с лептиновыми рецепторами вентро-медиальных ядер (центра насыщения). От центра насыщения поступают тормозные сигналы на центр голода, и голод отступает. Так же под влиянием лептина в центре голода уменьшается выработка нейропептида Y. Нейрпопептид Y стимулирует пищевое поведение, поиск и потребление пищи животными, продукцию инсулина. Таким образом, первоначально сама жировая клетка в норме откликается на насыщение и шлет об этом лептиновые сигналы.

Липогенез активизируется после приема пищи. В крови повышается концентрация глюкозы, что стимулирует секрецию инсулина. Под действием инсулина активизируются белки – транспортеры глюкозы (ГЛЮТ -4), и она поступает в адипоциты, где превращается в глицерофосфат. Инсулин активизирует также синтез адипоцитами липопротеидлипазы и ее экспонирование на стенки поверхности капилляров. ЛПЛ гидролизует жиры хиломикронов и ЛПОНП до глицерина и жирных кислот. Глицерин транспортируется в печень, так как для него нет ферментов в адипоцитах, а жирные кислоты проникают в них, связываются с образованным глицерофосфатом и превращаются в собственные триацилглицериды. Таким образом, при наличии в пище значительного количества глюкозы возможно излишнее депонирование жира в жировой ткани., так как активизированный глицерин там образуется только из глюкозы.

В печени также увеличивается синтез жиров и секреция их в кровь в составе ЛПОНП. ЛПОНП доставляют жиры в капилляры жировой и мышечной ткани, где они подвергаются гидролизу ЛПЛ.

В промежутках между приемами пищи, при голодании в крови снижается концентрация инсулина, но повышается содержание глюкагона. При физической деятельности увеличивается секреция адреналина. Повышение симпатоадреналовой активности, уровня глюкагона способствует увеличения липолиза . Жирные кислоты, выделяемые в кровь, связываются с альбуминами и становятся важным источником энергии для мышц, сердца, печени и почек. Однако абсолютная концентрация СЖК не велика даже в этот интервал времени, так как период полураспада жирных кислот очень мал (менее 5 минут), они быстро метаболизируют, неся большой поток энергии. Липолиз приостанавливается после приема пищи и секреции инсулина.

Глюкокортикоидные гормоны усиливают мобилизацию жира из жировой ткани. Но это действие может перекрываться другими эффектами этих гормонов: способностью вызывать гипергликемию через глюконеогенез и стимулировать секрецию инсулина. А инсулин, как уже говорилось, стимулирует липогенез.

Участие нервной системы в регуляции жирового обмена подтверждается данными о том, что длительное эмоциональное напряжение приводит к мобилизации жира из жировых депо и похудению. Такой же эффект наблюдается при раздражении симпатических нервов. Десимпатизация препятствует выходу жира из депо. Раздражение парасимпатических нервов сопровождается отложением жира.

6. Нарушение липостата

Нарушение сложной системы нейрогуморальной регуляции лежит в основе избыточного отложения жира в жировой ткани – ожирения.

_Первичное ожирение развивается при повышенной калорийности рациона, превосходящей энергетические потребности организма. В последнее время считают, что ключевую роль в развитии первичного ожирения играет абсолютная или относительная лептиновая недостаточность.

У человека и животных имеется «ген ожирения» - obese gene (ob), кодирующий лептин. В результате мутации гена количество лептина в крови снижается (абсолютная лептиновая недостаточность) . Низкий уровень лептина в крови служит сигналом недостаточного количества запаса жиров в организме. Центр голода продолжает секрецию нейропептида Y, приводящего к увеличению аппетита и в результате к увеличению массы тела.

В других случаях может быть генетический дефект рецепторов лептина в гипоталамусе. При этом количество лептина увеличивается в несколько раз, но его относительная недостаточность действия на гипоталамус держит центр голода в постоянной активности.

Стоит подчеркнуть, что ожирение – вопрос баланса. Набор избыточной массы невозможен без избыточного поступления энергии над ее затратами, поэтому гиподинамия является фактором риска развития ожирения.

Вторичное ожирение проявляется как синдром при развитии первичных нейроэндокринных нарушений, приводящих к дисбалансу между липогенезом и липолизом. Так, к развитию ожирения приводят гипотиреоз, гиперкортикозолизм, гиперинсулинизм, некоторые опухоли мозга.

У ожиревших коров чаще, чем у животных средней упитанности, развивается кетоз. У ожиревших животных нарушается половой цикл, коровы часто остаются бесплодными. Телята, ягнята, поросята, щенки от ожиревших матерей часто рождаются ослабленными, склонными к заболеваниям. При ожирении нарушается работа опорно-двигательного аппарата, увеличивается нагрузка на сердце, появляется утомляемость, повышается риск развития атеросклероза, тромбоза.

В противоположность ожирению возможно возникновение истощения , характеризующегося существенной потерей жировых запасов организма. Истощение наблюдается при длительном голодании, тяжело протекающих гиперпиретических лихорадках, сахарном диабете 1 типа, эмоциональном стрессе.

Липолитический эффект сильно выражен при гипертиреозе, при усилинном выбросе мозговым слоем надпочечников адреналина и норадреналина, хронических болезнях. Хорошо известна раковая кахексия, наступающая из – за интоксикации. Кроме того, злокачественные клетки являются «ловушками» глюкозы и других энергетических эквивалентов. При сахарном диабете 1 типа (гипоинсулинемия) выпадают анаболические эффекты инсулина в отношении липидов и белков. Поэтому истощение является обязательной частью клинической картины инсулинзависимого диабета. Кахексия проявляется при тяжелых длительных поражениях желудочно – кишечного тракта, связанных с нарушением всасывания веществ.

7. Кетоз и стеатоз печени

Центральным узлом связей всех обменов является ацетилкоэнзим А. Он образуется при распаде глюкозы, глицерина, некоторых аминокислот, β-окислении жирных кислот. Основное количество АКоА окисляется затем в цикле трикарбоновых кислот до воды и диоксида углерода, обеспечивая производство энергии. Для вовлечения АКоА в ЦТК необходимо достаточное количество оксалоацетата. Другая часть АКоА служит основой для синтеза жирных кислот, третья – холестерина, четвертая используется для образования кетоновых тел. Кетоновые тела – это водорастворимые молекулы – ацетон, ацетотоуксусная и β – гидроксимаслянная кислоты. У моногостричных животных и человека синтез кетоновых тел происходит только в митоходриях печени. У моногостричных животных они могут образовываться еще в слизистой оболочке преджелудков.

Кетоновые тела могут использоваться для энергетических нужд мозгом, мышцами, почками и легкими, особенно в условиях голодания. При беременности они утилизируются плацентой и плодом. Кетоновые тела – это нормальные метаболиты, быстро использующиеся, поэтому их концентрация в крови низкая (у человека 3 – 10 мг/дл, у крупного и мелкого скота до 6 мл/дл).

При длительном голодании кетоновые тела становятся основным источником энергии для скелетных мышц, сердца и почек, а глюкоза потребляется мозгом и эритроцитами. Затем и мозг адаптируется к использованию ацетоуксусной кислоты. Если кетоновые тела накапливаются в крови в избытке (кетонемия), то они появляются в моче (кетонурия), а у лактирующих животных и в молоке (кетонолактия) - молоко становится горьким, непригодным для использования. Такое состояние называется кетозом. С потом, мочой, молоком, как правило, удаляется ацетон, который не утилизируется тканями. Именно ацетон создает своеобразный фруктовый запах животного или человека.

Гиперкетонемия представляет опасность для организма, так как приводит к ацидозу, сначала компенсированнному, с уменьшением щелочного резерва, а потом и к некомпенсированнному, со смещением рН. Накопление протонов в крови нарушает связывание кислорода гемоглобином и функцию других белков, в том числе ферментных. Возникают другие нарушения метаболизма, признаки сердечно-сосудистой недостаточности. У животных понижается или извращается аппетит, теряется масса, падает продуктивность, часто возникают аборты . При ацидозе кости теряют кальций, первыми признаками этого становятся рассасывание хвостовых позвонков и последних ребер, ломкость рогов. Гиперкетонемия может привести к кетоацидотической коме.

Основным звеном патогенеза кетоза считают ускоренный распад жиров с образованием АКоА на фоне дефицита углеводов или оксалоацетата для ЦТК.

Условно различают первичный и вторичный кетоз. Первичный кетоз возникает у жвачных в результате несбалансированного или недоброкачественного кормления. Чаще всего первичным кетозом страдают высокопродуктивные коровы в период наивысшей лактации или перед отелом, тучные, с многоплодной беременностью овцы и козы. Малопродуктивный крупный рогатый скот, свиньи, лошади устойчивы к развитию кетоза.

Углеводное голодание может возникнуть при снижение сахаро-протеинового отношения в рационе с оптимального 1-1.5:1 до 0.2-0.6:1. При даче концентрированных кормов, богатых протеином, жмыхами и другими высокожиросодержащими составляющими, переваривание целлюлозы микрофлорой рубца угнетается, изменяется пропорция летучих жирных кислот (ЛЖК): накапливается масляная кислота (кетогенная) в ущерб пропионовой (антикетогенной). Из нее путем глюконеогенеза синтезируется глюкоза. Нельзя скармливать силос с высоким содержанием масляной кислоты, загнивший и заплесневевший корм. Они угнетают молочно-кислое брожение – источник ЛЖК и в конце концов – глюкозы. Так возникает углеводная недостаточность. У высокопродуктивных лактирующих коров она усугубляется секрецией углеводов с молоком: подсчитано, что корова за лактацию выделяет до 2 кг молочного сахара!

В условиях напряженного обмена веществ животному требуются большие поставки энергии. Поэтому усиливается мобилизация жира из депо, β-окисление жирных кислот и образование АКоА. «Жиры сгорают в пламени углеводов». Как понимать эту известную фразу? Чтобы АКоА окислился в ЦТК, нужно, чтобы он связался с оксалоацетатом (щавелевой кислотой), который сам синтезируется из пировиноградной кислоты, продукта распада глюкозы. При недостатке глюкозы возникает дефицит оксалоацетата и невозможность включить весь АКоА в ЦТК. Избыток АКоА используется для синтеза кетоновых тел, обходного энергетического поставщика.

Знание патогенеза кетоза жвачных позволяет использовать в качестве лечебных и корректирующих препаратов пропионовую кислоту и глюкозу.

Вторичный кетоз возникает у животных и человека вследствие первичного заболевания каких-либо органов. Вторичный кетоз может быть при общем голодании, сахарном диабете, изнуряющей лихорадке, тяжелой мышечной нагрузке, патологиях печени.

Кетоацидоз достигает опасных величин при сахарном диабете, концентрация кетоновых тел при этом заболевании может доходить до 400-500 мг/дл. Кетоацидотическая кома – одна из причин смерти при сахарном диабете.

Общим в патогенезе кетоза любой этиологии является истощение запасов углеводов и усиление липолиза.. Большой поток липидного материала в виде СЖК, связанных с альбуминами, устремляется в печень. Печень подвергает конечному метаболизму остатки ХМ, ЛПНП, ЛПВП и секретирует ЛПОНП и предшественников ЛПВП. Если поступление липидов в печень превалирует над темпами сборки и секреции ЛПОНП, то длительная задержка жиров приводит к стеатозу, ожирению печени (жировой гепатоз). Содержание жира в печени тогда превышает 8-10% от массы сухого вещества. Такие же явления можно наблюдать и в других органах. Повышенное на длительное время содержание жира в тканях (за исключением жировой) называют жировой инфильтрацией. Нарушение связи жира с белком приводит к накоплению в цитоплазме гепатоцитов меньших или больших жировых капель – жировой дистрофии . Появление крупных жировых капель смещает ядро к периферии и вытесняет цитоплазматические органеллы. Это может привезти к некробиозу, а затем некрозу гепатоцитов. Активация макрофагов, осуществляющих фагоцитоз некротизированных клеток, может привезти к фиброзу, а в тяжелых случаях и к некрозу печени.

В развитии жирового гепатита выделяют два основных момента: увеличение поступления липидов и снижение их окисления, прежде всего жирных кислот. Увеличение поступления липидов в печень, как уже отмечалось, имеет место при дефиците углеводов, интенсивной физической нагрузке, сахарном диабете, то есть при усилении липолиза в жировой и мышечной ткани.. Снижение утилизации жирных кислот происходит как результат торможения их окисления. Этот механизм стеатоза является ведущим при разнообразных интоксикациях, снижающихся активность окислительных ферментов. Это могут быть интоксикации бактериальными ядами, хлороформом, мышьяком, фосфором, четыреххлористым углеродом, нитратами и др. Способствующими факторами являются гиповитаминозы, гипоксия, ацидоз, аутоиммунные процессы.

Для переноса жирных кислот и их окисления в митохондриях гепатоцитов требуется карнитин - трансмембранный митохондриальный челнок. Для сборки ЛПОНП, выносящих эндогенные жиры, требуется фосфолипиды, содержащие холин. И для карнитина, и для холина требуются метильные группы. Следовательно, все вещества, являющиеся донорами метильных групп, будут способствовать окислению жирных кислот и секреции ЛПОНП, что освобождает печень от лишнего жира. Такие вещества объединяются под условным названием «липотропные факторы». К ним, кроме карнитина и холина, относятся метионин, бетаин, витамины В6 и В12.

Способствуют более активному использованию жирных кислот фосфолипиды (например, лецитин). Их липотропные эффекты опосредуются и через диспергирующую функцию.

Учеными было также показано, что клетки выводных протоков поджелудочной железы содержат вещество, которое оказывает липотропное действие на печень. Его назвали липокаином. Пока он так и не выделен в чистом виде, но его существование до сих пор признается многими авторами.

Большинство липотропных факторов оказывает свой эффект не только в печени, но и в почках, в сердце, во всех органах и тканях, в которых происходит окисление жирных кислот и возможна жировая инфильтрация из-за снижения этого процесса.

8. Роль перекисного окисления липидов в повреждении клетки

Окислению подвергаются все органические вещества. В ходе окислительных реакций органические молекулы разрушаются, а часть выделенной энергии запасается в виде АТФ.

Конечный продукт окислительных реакций – вода, но при этом образуются и так называемые активные формы кислорода – гидроксильный радикал, супероксидный анион, пероксид водорода . Они способны отнимать от органических молекул электроны, превращая их в активные радикалы и запуская таким образом цепные реакции повреждения молекул. В лейкоцитах, макрофагах такой механизм служит основой «респираторного взрыва», в ходе которого разрушаются бактерии и другие объекты фагоцитоза. Это полезная функция. Но в других клетках это приводит к саморазрушению органических молекул, в том числе и ДНК. Перекисное окисление липидов (ПОЛ), находящихся в клеточных мембранах, может привезти к гибели клеток. Наиболее подвержены действию активных форм кислорода непредельные жирные кислоты.

ПОЛ разрушает клетки при атеросклерозе, развитии опухолей, нервные клетки, в которых много липидов. В организме имеются системы защиты клеток от активных форм кислорода: ферменты и витамины, обладающие антиоксидантным действием. Фермент супероксиддисмутаза (СОД) превращает супероксидные анионы в пероксид водорода. Фермент каталаза расщепляет пероксид водорода, который сам числится в повреждающих факторах. Фермент глутатионпероксидаза разрушает и пероксид водорода, и гидропероксиды липидов, предохраняя мембраны от повреждения. Коферментом глутатионпероксидазы является селен, поэтому его, как и витамины Е, С и β-каротины относят к факторам антиоксидантной защиты.

9. Эйкозаноиды

Эйкозаноидами называют биологически активные вещества, которые синтезируются во многих клетках из полиненасыщенных жирных кислот, содержащих 20 углеродных атомов (слово «эйкоза» по-гречески означает 20).

Эйкозаноиды являются «гормонами местного действия», так как быстро распадаются. Эйкозаноиды включают в себя простагландины (PG), тромбоксаны (TX), лейкотриены (LT) и другие производные. Полиеновые жирные кислоты, главным образом арахидоновая, из которых образуются эйкозаноиды, входят в состав фосфолипидов мембран. Они отделяются от мембран под действием фермента фосфолипазы А, также встроенного в мембраны. Активация фермента может произойти под действием многих факторов: гистамина, цитокинов, контакта комплекса антиген-антитело с поверхностью клетки, механического воздействия. В цитоплазме арахидоновая кислота превращается в разные эйкозаноиды («каскад арахидоновой кислоты»). Вышеназванные этиологические и патогенетические факторы имеют место при воспалении, поэтому продуцированные эйкозаноиды относят к клеточным медиаторам воспаления. Простагландины расширяют артериолы, увеличивают проницаемость клеточной стенки, что стимулирует транссудацию и эмиграцию лейкоцитов. Лейкотриены являются мощными факторами хетотаксиса, усиливающими перемещение лейкоцитов в очаг воспаления для фагоцитоза. Таким образом проявляются основные признаки острого воспаления: покраснение (rubor), припухлость (tumor), повышение местной температуры (calor), и боль (dolor). Боль возникает из-за перераздражения хеморецепторов протонами, гистаминоподобными веществами, а также барорецепторов давлением экссудата.

Лейкоциты, образованные тучными клетками, альвеолярными макрофагами и клетками эпителия бронхов вызывают бронхоспазм и секрецию слизи в просвет этих трубок, тем самым провоцируется приступ бронхиальной астмы.

Тромбоксан, продуцированный тромбоцитами при их активации , действует на сами тромбоциты (аутокринный механизм), увеличивая их способность к агрегации, и в то же время стимулирует сокращение гладкомышечных клеток кровеносных сосудов, способствуя их спазмированию. Таким образом создаются условия для образования тромба и предотвращения кровотечения в области повреждения сосуда. Тромбоциты активируются и при столкновении с атеросклеротической бляшкой. В этом случае образование тромба приводит к ишемии и развитию инфаркта. Другие эйкозаноиды, выделяемые клетками эндотелия сосудов, препятствуют агрегации тромбоцитов и сужению сосудов. Таким образом, эйкозаноиды участвуют как в свертывающей, так и в противосвертывающей системах крови.

Синтетические аналоги простагландинов находят свое применение в качестве лекарственных средств. Например, способность PG E2 и PG F2 стимулировать сокращение мускулатуру матки используют для стимуляции родовой деятельности. PG E1 и PG F1, блокируя гистаминные рецепторы II типа в клетках слизистой оболочке желудка, подавляют секрецию соляной кислоты и тем самым способствует заживлению язв желудка и двенадцатиперсной кишки.

С другой стороны, при воспалении используют стероидные и нестероидные (аспирин , ибупрофен, индометацин) противовоспалительные препараты. Они инактивируют ферменты, стимулирующие образование эйкозаноидов – медиаторов воспаления. Стероидные препараты обладают гораздо более сильным противовоспалительным действием, чем препараты нестероидного ряда, они ингибируют активность фосфолипазы А и уменьшают синтез всех типов эйкозаноидов, так как препятствуют освобождению субстрата для синтеза эйкозаноидов – арахидоновой кислоты.

10. Атеросклероз

Атеросклероз (от греч. athere – кашица, skleros – твердый) – прогрессирующие изменения преимущественно во внутренней оболочке артерий эластического и мышечно-эластического типа, заключающиеся в избыточном накоплении ЛП и других компонентов крови, образовании фиброзной ткани и происходящих в ней комплексный изменений. Наиболее поражаемыми являются брюшной отдел аорты, коронарные, сонные, почечные артерии, артерии мозга, брыжейки, конечностей. В результате атеросклеротического поражения сужается просвет артерий, нарушается кровоснабжение органов и тканей, возникают тромбозы, эмболии, кальцинозы, аневризмы стенок сосудов, нередко заканчивающиеся инфарктами и кровоизлияниями.

Еще в 1915 году обратил внимание на положительную корреляцию между уровнем холестерина в крови и возможностью развития атеросклероза. По мере изучения патогенеза атеросклероза акцент стали делать на повреждении эндотелиальных клеток, что и инициирует макрофагальный захват ЛП крови и перемещение их в субэндотелиальное пространство.

Повреждение эндотелиоцитов может быть спровоцировано радикалами ПОЛ, токсинами как инфекционного, так и неинфекционного происхождения, иммунопатологическими реакциями. Альтерация стимулирует проникновения макрофагов, прежде всего моноцитов, и тромбоцитов в субэндотелиальное пространство и транспорт туда ЛП. В стенке сосуда ЛП изолированы от антиоксидантных факторов плазмы крови, поэтому подвержены изменениям продуктами ПОЛ. Макрофаги фагоцитируют преимущественно модифицированные ЛПНП и превращаются в так называемые пенистые клетки. Название связано с тем, что после обработки среза липиды вымываются и остаются вакуоли, напоминающие пену. Это первая стадия атерогенеза – образование жировой (липидной) полоски. Но отложение липидов в стенке артерий не обозначает обязательного перехода процесса в следующую стадию – формирования фиброзной бляшки.

Фиброзной бляшкой называют атерому и фиброатерому. Сначала образуется атерома, характеризующаяся значительным накоплением пенистых клеток, гладкомышечных клеток, лимфоцитов, тромбоцитов. ГМК мигрируют из средней оболочки артерий под действием БАВ макрофагов и тромбоцитов – кининов, простагландинов, факторов хемотаксиса, факторов роста и др. Под действием фактора роста они активно размножаются и синтезируют коллаген , эластин, протеогликан – компоненты межклеточного вещества. Атерома располагается во внутренне оболочке артерий и растет, уменьшая просвет сосуда. Внутри нее имеется мягкое холестериновое ядро, так как захваченные ЛПНП состоят преимущественно из холестерина. Постепенно атерома приобретает плотную капсулу, состоящую из клеток эндотелия, ГМК, Т-лимфоцитов, фиброзной ткани, превращаясь таким образом в фиброатерому.

Третья стадия – комплексные нарушения с развитием осложнений атеросклероза. Фиброатеромы подвергаются кальцификации, изъязвлению, что активирует тромбоз. Осложнениями этих процессов являются ишемия и инфаркты органов. Нарушение целостности фиброзной бляшки приводит к истончению сосудистой стенки, кровоизлияниям и кровотечениям. В аорте часто отмечают расслоение ее стенок и развитие аневризмы – выпячивания. Аневризмы бывают очень крупными. Аневризмы заканчиваются разрывом аорты, либо образованием крупного тромба.

Таким образом, липиды являются одной из главных составляющих частей клетки организма животных. Липиды организуют работу каждой клетки: формируют мембрану, через которую воспринимаются все химические сигналы, в том числе гормональные. Стероидные гормоны, многие БАВ – липидного происхождения. Жировая и нервная ткани построены в основном из липидов. При нарушении метаболизма липидов развиваются дисрегуляционные патологии в виде кетоза, стеатоза печени, атеросклероза, ожирения и др.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Зайцев животных. Фундаментальные и клинические аспекты: Учеб. для вузов /, . – 2-ое изд., испр. и доп. - СПб, Лань, 2005. – 384с.

2. Зайчик патохимии: Учеб. для вузов / , . – 2-ое изд. - ЭЛБИ – СПб, 2001. – 688с.

3. Лютинский физиология сельскохозяйственных животных: Учеб. для вузов / . - М., Колос, 2001. – 495с.

4. Новицкий.: Учеб. для вузов / , . – Томск, издательство Томского ун-та, 2001. – 716с.

5. Патофизиология: В 2т. / – М.: ГЭОТАР – Мед.,2003. – 1т.

6. Северин: Учеб. для вузов /. – 4-е изд., испр. и доп. - М.: ГЭОТАР – Мед., 2005. – 784с.